La inteligencia y la adaptabilida permiten a los primates encarar los muchos desafíos de la vida, y esto hace a nuestros parientes más cercanos tan exitosos y conquistar una increíble diversidad de habitats. Los babuinos Hamadryas viven en las mesetas abiertas de Etiopía en grupos de hasta 400. Los macacos japoneses son los primates que habitan más al norte y derrotan las condiciones gélidas mediante el acceso a baños termales. Pero este privilegio es solamente para los nacidos de la correcta línea sanguínea materna. Para los gorilas de las tierras bajas, es el espalda plateada quien dirige su grupo familiar en las densas junglas del congo.

Los reptiles y anfibios parecen reliquias del pasado. Pero superan sus desventajas con innovaciones increibles. Vemos como el sapo guijarro se vuelve una bola de goma, o el lagarto Jesucristo que corre sobre el agua a camara lenta, nos sumergimos con una serpiente marina, lagartos de comodo cazan a un búfalo de agua.

Un épico documental que reúne a nueve científicos en una cadena de encuentros por todo el mundo para intentar desvelar algunas de las más grandes preguntas de la humanidad: ¿Como empezó la vida? ¿Qué es el tiempo? ¿Qué es la conciencia? ¿Qué sabemos realmente? Investigadores de diversos campos descubrirán el potencial de la colaboración interdisciplinar, empujando los límites de la aproximación científica.
Lo que emergerá es un viaje a los fundamentos del descubrimiento y un memento de que las cuestiones aún sin respuesta son las más cruciales. Lo Más Desconocido es una ambiciosa mirada a la ciencia en su conjunto.

El documental cuenta la historia de la teoría de la evolución por la selección natural, que es hoy ortodoxia científica, pero que cuando fue revelada causó mucha controversia. Mucha gente la criticó por la falta de evidencias experimentales y Darwin, siendo honesto, coincidía con ellos, pero confiaba en que las futuras generaciones completarían su trabajo. El profesor de biología evolutiva Armand Marie Leroi argumenta que con la nueva ciencia de la biología del desarrollo evolutivo es posible llevar a esta teoría a un nuevo nivel, explicando como evolucionaron las criaturas en el pasado y empezar a predecir como pueden evolucionar en el futuro.

Tyson empieza explicando como el desarrollo de la escritura permitió la transferencia de información a través de la generaciones, como las historias de Gilgamesh, que incluían un relato de un diluvio universal. Después explica como el ADN guarda información para propagar la vida y las teorías sobre cómo se originó la vida en la Tierra, incluyendo la panspermia, la vida traida de otros planetas extrasolares y los mecanismos que podrían originar esta transferencia. También habla de que no sabemos la duración de las civilizaciones extraterrestres y enumera las amenazas que se ciernen sobre ellas y sobre nuestra propia civilización. Tyson concluye hablando de como la inteligencia humana debería permitirnos evitar tales desastres migrando más allá de la Tierra en el futuro.